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微觀視角下，很多化合物可以看作由許多小積木拼接而成。芳香胺相當(dāng)于其中的“基礎(chǔ)積木”，其關(guān)鍵部件氨基能用于拼接具備各種功能的部件，即官能團(tuán)，在染料、藥物合成等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，但在拼接過程中，需要將芳香胺原有的氨基去除。

“新策略能在溫和條件下，僅需一道工序，就對(duì)芳香胺類化合物高效、安全轉(zhuǎn)化，為抗病毒、抗癌藥等藥物合成開辟了更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的技術(shù)路徑。”11月12日，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院張夏衡研究員接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)，解讀了團(tuán)隊(duì)與合作者近日在《自然》上發(fā)表的研究成果。

繞開高風(fēng)險(xiǎn)的“重氮化”路線

盡管芳香胺在分子構(gòu)建中扮演著重要的“基礎(chǔ)積木”角色，然而，將其轉(zhuǎn)化成“功能積木”的研究進(jìn)展卻相對(duì)滯后。

在過去的一個(gè)多世紀(jì)里，工業(yè)領(lǐng)域長(zhǎng)期沿用一種發(fā)明自140年前的傳統(tǒng)工藝：先將芳香胺轉(zhuǎn)化為“重氮鹽”中間體，再通過銅鹽促進(jìn)等手段去除氨基，引入新官能團(tuán)，開展后續(xù)轉(zhuǎn)化。

問題在于，重氮鹽不穩(wěn)定、具有爆炸危險(xiǎn)性。

100多年來，在重氮鹽生產(chǎn)過程中，因操作不當(dāng)導(dǎo)致的化工事故并不鮮見。基于芳基重氮鹽的工藝還面臨銅消耗大、污染物處理成本高等問題，與當(dāng)前“雙碳”目標(biāo)下的綠色化學(xué)理念不符合。

在抗癌藥生產(chǎn)領(lǐng)域，許多基于芳香胺的抗癌藥中間體的合成路線復(fù)雜，相應(yīng)的設(shè)備成本、原料成本、污染處理成本等，都會(huì)影響藥品的價(jià)格。

尋找一條安全、綠色、簡(jiǎn)潔的芳香胺轉(zhuǎn)化路徑，是全球化學(xué)家夢(mèng)寐以求的目標(biāo)。

沖破百年工藝桎梏，張夏衡團(tuán)隊(duì)經(jīng)過三年潛心攻關(guān)，創(chuàng)造性地提出“直接脫氨”策略，“繞開”了重氮鹽，直接對(duì)芳香胺中的碳-氮鍵進(jìn)行“精準(zhǔn)剪切與替換”。

該論文從投稿《自然》至正式發(fā)表僅用時(shí)不到50天，并獲得審稿人的高度評(píng)價(jià)。制藥巨頭輝瑞公司高級(jí)研發(fā)總監(jiān)斯科特·巴格利在公開審稿意見中稱其為“true tour de force”（真正的杰作）。

化學(xué)界百年遺珠重放光彩

“這項(xiàng)成果本可以在100多年前就被發(fā)現(xiàn)。”張夏衡坦言道。團(tuán)隊(duì)在論文中也表達(dá)了這一觀點(diǎn)。

他們利用芳香胺在硝酸介導(dǎo)下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮，將芳香胺中穩(wěn)定的碳-氮鍵替換為功能各異的多種重要化學(xué)鍵。

早在1893年，N-硝基胺就被科學(xué)家報(bào)道過，但并沒被深入研究。在張夏衡看來，此次研究中發(fā)現(xiàn)其價(jià)值，既有偶然性也有必然性。

記者了解到，該團(tuán)隊(duì)主要聚焦綠色藥物合成方法和工藝開發(fā)、活性分子精準(zhǔn)修飾等生物醫(yī)藥前沿領(lǐng)域開展研究。此次研究中，就芳香胺類化合物的高效、安全轉(zhuǎn)化工藝優(yōu)化，團(tuán)隊(duì)與合作企業(yè)前期開展成百上千次試驗(yàn)，起初均認(rèn)為并未獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

直到2022年底，團(tuán)隊(duì)和企業(yè)一起發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺在體系中的存在。當(dāng)時(shí)它在體系中含量只有百分之幾，被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)中的“副產(chǎn)物”。

為什么會(huì)出現(xiàn)N-硝基胺？張夏衡說，在和學(xué)生分析、復(fù)盤各項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，注意到儀器設(shè)備檢測(cè)到了微量的目標(biāo)產(chǎn)物，隨之進(jìn)一步分析副產(chǎn)物，想獲得更多蛛絲馬跡，一步步抽絲剝繭，發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺的作用。

在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過一年多的驗(yàn)證優(yōu)化，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種借助N-硝胺實(shí)現(xiàn)直接脫氨官能團(tuán)化的全新方法，利用實(shí)驗(yàn)室中常見且價(jià)格低廉的試劑，在溫和條件下激活芳香胺，使其碳-氮鍵斷裂，并原位引入羥基、鹵素、氰基、烷基、芳基等多種功能基團(tuán)。

整個(gè)過程無需制備危險(xiǎn)中間體，也無需重金屬參與，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便。為進(jìn)一步提高操作便捷性，該研究還開發(fā)了一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略。只需在脫氨反應(yīng)中間體中直接加入相應(yīng)的偶聯(lián)試劑，即可在同一反應(yīng)體系中完成多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

新工藝有待業(yè)界合作推進(jìn)

采用這一新策略，該團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)連續(xù)合成，意味著相關(guān)技術(shù)已完成中試驗(yàn)證。張夏衡說：“一個(gè)普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作。”

此次研究中，團(tuán)隊(duì)挑選了多個(gè)制藥企業(yè)最常用的含氮類中間體，進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，這一新策略幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結(jié)構(gòu)各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制。相當(dāng)于為“基礎(chǔ)積木”設(shè)計(jì)了一個(gè)萬能接口。

同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)與若干藥企對(duì)接，準(zhǔn)備將新技術(shù)應(yīng)用于相關(guān)醫(yī)藥中間體的合成。據(jù)合作企業(yè)估算，新技術(shù)有望將某些藥物中間體的生產(chǎn)成本降低40%至50%，并實(shí)現(xiàn)規(guī)模化綠色生產(chǎn)。

此外，該成果還有望廣泛應(yīng)用于抗病毒藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。其無需重金屬、操作簡(jiǎn)便、收率高，更安全等優(yōu)點(diǎn)，契合綠色化學(xué)與碳中和目標(biāo)，為藥物研發(fā)和高端化學(xué)品制造提供全新底層技術(shù)路徑，具有重大科學(xué)價(jià)值與產(chǎn)業(yè)意義。

張夏衡表示，目前團(tuán)隊(duì)只是完成了初步的理論研究和實(shí)驗(yàn)室規(guī)模驗(yàn)證。這項(xiàng)策略的應(yīng)用潛力和放大反應(yīng)的安全性測(cè)試還需要更多工業(yè)界專家進(jìn)一步研究和推廣，這個(gè)長(zhǎng)期積累、驗(yàn)證的時(shí)間維度可能需要跨越幾年甚至幾十年。